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🌱 來自: 5-Fluorouracil

Capecitabine

“Xeloda Tablet” 500 mg/tab

• Dosing:
  • 1,000-1,250 mg/m2 PO twice daily × 2 wks every 21 d.
  • Renal: CrCl 30-50 mL/min: 75% of dose; CrCl <30 mL/min: use contraindicated
• PK/PD:
  • Oral prodrug of 5-FU, converted via 3-step activation process 󰒖.
  • Bioavailability ∼80%, protein binding <60%, hepatic & tissue metabolism (active metabolite: 5-FU), renal excretion (96%), T1/2 0.5-1 h
• AEs:
  • Diarrhea,
  • hand-foot syndrome,
  • myelosuppression,
  • mucositis,
  • neurologic tox,
  • coronary vasospasm
• DDI: Inhibits CYP2C9 weakly, warfarin (BBW), oral anticoagulants (↑ levels of anticoagulants), phenytoin (↑ levels of phenytoin), leucovorin (↑ tox of capecitabine)
• Clinical pearls: Increased risk of fatal/sev. AEs w/ DPD deficiency. Available as 150-mg & 500-mg tablets, take w/in 30 min after a meal, radiation sensitizer, uridine triacetate used as antidote in cases of overdose, accidental ingestion, & possible DPD deficiency

Three-step metabolic conversion of capecitabine to fluorouracil

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• Used alone as adjuvant therapy following the complete resection of primary tumor in patients with stage III (Dukes’ C) colon cancer when treatment with fluoropyrimidine therapy alone is → preferred. [ref]
• Combined therapy with IV oxaliplatin
• is → a reasonable choice (accepted, treatment option) as adjuvant therapy following complete resection of primary tumor in patients with stage III colon cancer. [ref]
• Initial (first-line) treatment of metastatic colorectal cancer when fluoropyrimidine therapy alone is → preferred.
• Potential inhibition of CYP2C9.

Contraindications

• Severe renal impairment (Clcr <30 mL/minute). [ref]
• Warnings/Precautions
  • Coagulopathy
  • Generally occurs within several days to months following initiation of therapy; similar events reported in at ↣ least a few patients within 1 month following discontinuance of therapy.
  • Alterations in anticoagulant effect associated with capecitabine therapy reported in patients with or without liver metastases. [ref]
  • Age >60 years and diagnosis of cancer are independent variables predisposing patients to an increased risk of coagulopathy. [ref]
  • Monitor anticoagulant response (PT or INR) frequently, and adjust the anticoagulant dose accordingly in patients receiving concomitant therapy. [ref](See Specific Drugs under Interactions.) fluoropyrimidine

第三代 fluoropyrimidine 藥物 Capecitabine 在結腸直腸癌治療中的 → 應用 🩺

• Capecitabine 是屬於第三代的 fluoropyrimidine 藥物，在2001年被美國 FDA 核准用於結腸直腸癌的 → 治療。
• Capecitabine 會在肝臟中經由 carboxylesterase 水解，再經由 cytidine deaminase 轉換成 5’-deoxy-5-fluorouridine，最後在腫瘤細胞內由 thymidine phosphorylase 形成5-FU。
• 這種選擇性的 → 代謝過程能讓腫瘤細胞內聚集高濃度的 → 5-FU，提高抗癌效果，同時減少 ↓ 其他正常細胞的 → 危險暴露， ∴ 因此副作用相對較小。
• Capecitabine 的 → 反應率約為24-35%，整體存活時間約為11-20個月
  • 併用 LV 效果並 ✖ 不會更好， ∴ 因此標準療程中 ✖ 不建議加入 LV。 🩺

Capecitabine 的 → 作用機制 🧬

• Capecitabine 是一種 5-FU 前藥，能夠迅速地被完整地吸收，並經過三步代謝作用變成 5-FU。
  • 它在肝臟中被酯水解酶轉換為 5’-deoxy-5-fluorocytidine，
  • 然後在腫瘤和肝細胞中被胞嘧啶脫氨酶轉換為 5’-deoxy-5-fluorouridine，
  • 最後由胸腺嘧啶磷酸化酶轉換為 5-FU。
• 相比正常組織，腫瘤細胞中的 → Thymidine phosphorylase 胸腺嘧啶磷酸化酶含量更高，
  • ∴ 因此 Capecitabine 能夠在腫瘤細胞中產生 ↪ 更高的 5-FU 濃度，提高治療效果，同時降低 ↓ 對正常組織的 → 毒副作用。

Capecitabine 在轉移性結直腸癌治療中的 → 療效評估 🩺

• Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials | British Journal of Cancer
• 本研究利用來自兩個相同設計的 III 期研究中大量、具有良好特徵的 → 轉移性結直腸癌 (mCRC) 患者數據，評估了口服 Capecitabine 的 → 療效。
• 總計有1207名未接受過治療的 mCRC 患者被隨機分配到口服 Capecitabine (每21天兩次1250 mg m-2，第1-14天；n=603) 或靜脈 bolus 5-氟尿嘧啶/葉酸鈉 (5-FU/LV；Mayo Clinic 方案；n=604) 治療。
• 結果顯示，Capecitabine 的 → 反應率優於 5-FU/LV (26% vs. 17%；P<0.0002)
• 亞組分析表明，即使在具有 ✖ 不良預後指標的 → 患者亞組中，Capecitabine 也能夠一致地產生 ↪ 更優異的 → 反應率 (P<0.05) 。
• 儘管兩組的 → 中位反應時間和持續時間相似，但疾病進展時間 (TTP) 在兩組中相當 (風險比 (HR) 0.997，95%信心區間 (CI) 0.885-1.123，P=0.95；Capecitabine 和 5-FU/LV 的 → 中位 TTP 分別為 4.6 和 4.7 個月) 。
• 多變量 Cox 回歸分析確定年齡較小、肝轉移、多處轉移和較差的 Karnofsky 表現狀態是 TTP 不良預後指標的 → 獨立因素。
• 兩組的 → 整體生存率相同 (HR 0.95，95% CI 0.84-1.06，P=0.48；Capecitabine 和 5-FU/LV 的 → 中位生存期分別為 12.9 和 12.8 個月) 。
• Capecitabine 與 i.v. 5-FU/LV 相比，在作為 mCRC 的 → 一線治療時，產生 ↪ 了更優異的 → 反應率、相當的 TTP 和整體生存率，並具有更好的 → 安全性和便利性
• 對於需要氟嘧啶單獨治療的 → 患者，應強烈考慮使用 Capecitabine
• 在 I 期和 II 期試驗取得鼓舞人心的 → 結果後，正在進行 Capecitabine 聯合伊立替康、奧沙利銨和放療的 → 隨機試驗
• Capecitabine 是取代 i.v. 5-FU 作為結直腸癌治療基礎的 → 合適藥物。