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🌱 來自: exon 19 deletions

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Exon 19 在表皮生長因子受體 (EGFR) 蛋白質的結構中擔任重要的角色

• 特定的 Exon 19 刪除會影響 EGFR 的結構和功能，進一步影響細胞的生長和存活。

1. EGFR 結構和 Exon 19 刪除: Exon 19 刪除通常涉及從 EGFR 蛋白質的第三個β-螺旋到關鍵調節αC螺旋之間的循環中刪除5個氨基酸殘基 (ΔE746-A750)

• 這個循環的位置被編碼在 EGFR 的 exon 19 中
• 該刪除導致了 EGFR 的結構變化，可能影響其與酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的結合，TKI 是治療 EGFR 突變引起的非小細胞肺癌的常用藥物

2. EGFR 的功能: EGFR 是一種酪氨酸激酶受體，對多種生物學過程，包括 ≡ 細胞增殖和存活，具有重要作用

• EGFR 的過度表達或突變，特別是在 exon 19 中的突變，已經被廣泛認為與癌症的發生有關【9†(PubMed)】。

3. TKI 敏感性的生化和結構基礎: 不同的 Exon 19 突變對 TKI 的敏感性有所 ✖ 不同

• 通過對比幾種 exon 19 變體的動力學性質，研究人員發現，雖然第二代 TKI 阿法替尼 (Afatinib) 對這些變體的敏感性 💥 沒有改變，但第一代和第三代 TKI 厄洛替尼 (Erlotinib) 和奧希替尼 (Osimertinib) 的敏感性有顯著 ✖ 不同
• 最敏感的變體顯示出降低 ↓ 的 ATP 結合親和力，而與原發性抵抗相關的變體則保留了野生型 ATP 結合特性【15†(Nature Communications)】。

4. ✖ 不同 Exon 19 突變的 TKI 敏感性: 有研究專注於在非小細胞肺癌中觀察到的 EGFR exon 19 變體的生化和結構研究，特別是它們對 TKI 敏感性的影響

• 這些研究描述了常見的 ΔE746-A750 變體和 ✖ 不常見的 ΔL747-A750InsP 變體之間的 TKI 敏感性的差異【10†(PMC - National Center for …)】。

這些研究顯示，Exon 19 的 ✖ 不同突變 ✖ 不僅影響 EGFR 的結構和功能，還可能影響患者對 TKI 治療的反應，進而影響臨床結果【11†(PubMed)】。

我們可以 ✔ 通過一個簡單的比喻來理解 Exon 19 刪除對 EGFR 結構和功能的影響

想像 EGFR 是一個非常複雜的門鎖，而 Exon 19 是其中一個重要的部分，像是門鎖上的一個小齒輪

• 在正常情況下，這個小齒輪能夠確保門鎖運作正常，使得門能夠在需要時打開和關閉。

1. EGFR 結構和 Exon 19 刪除: 現在，假設 Exon 19 上的一部分 (也就是我們的小齒輪的一部分) 突然消失了，這就是所謂的 Exon 19 刪除

• 這種刪除會使得小齒輪的形狀改變，從而影響門鎖的正常運作
• 具體來說，Exon 19 刪除涉及到 EGFR 蛋白質結構的一個特定區域，它會刪除從第三個β-螺旋到關鍵調節αC螺旋之間的循環中的5個氨基酸殘基 (ΔE746-A750)
• 這就像是從小齒輪上刪除了一小部分，使得它 ✖ 不再能夠與其他齒輪完美地嵌合。

2. 影響: 由於這個小齒輪的形狀改變，門鎖 (也就是 EGFR) 的功能也會受到影響

• 在這種情況下，門可能會保持打開狀態，讓 ✖ 不應該進入的東西 (例如癌細胞的過度生長信號) 隨意進出
• 而酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 就像是一個專門設計來修復這個破損門鎖的工具，它可以 ✔ 幫助恢復門鎖的正常功能，防止 ✖ 不應該進入的東西進出。

通過這個比喻，我們可以 ✔ 理解 Exon 19 刪除如何影響 EGFR 的結構，以及這種結構變化如何可能影響 TKI 藥物與 EGFR 的交互作用，從而影響治療非小細胞肺癌的效果。

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結構

1. β-螺旋 (Beta Helix):
   • β-螺旋是一種蛋白質結構的形式，它由多個氨基酸殘基組成，排列成一個緊密的螺旋結構。
   • 在β-螺旋中，每個氨基酸殘基都通過氫鍵與它旁邊的氨基酸殘基連接

• 這些氫鍵使得β-螺旋結構非常穩定。
  • β-螺旋是蛋白質中常見的結構元素，它可以 ✔ 提供蛋白質的穩定性和功能。

2. αC (Alpha Carbon):
   • αC通常指的是蛋白質中的一個特定碳原子，它是每個氨基酸殘基的一部分

• 在化學結構中，αC是連接氨基酸殘基的主要碳骨架和它的側鏈的碳原子。
  • 在某些文獻中，αC也可能指的是蛋白質中的一個特定區域或結構
• 例如，在EGFR的文獻中，αC可能指的是蛋白質中的一個特定的螺旋結構，它在蛋白質的功能和結構中起著重要的作用。 在 EGFR 的 Exon 19 刪除的情況下，從第三個β-螺旋到關鍵調節αC螺旋之間的循環區域受到影響
• 這個區域的結構變化會影響 EGFR 蛋白質的功能和它與藥物的交互作用
• 這就是為什麼理解這些蛋白質結構的變化對於理解 EGFR 功能和非小細胞肺癌治療的重要性至關重要的原因。 EGFR exon 19 刪除 (19del) 有多種 ✖ 不同的子型，並且可能會影響非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的臨床結果

以下是一些EGFR exon 19 刪除的子型和它們的特點

1. 常見的 exon 19 刪除子型:
   • delE746_A750 是最常見的 exon 19 刪除子型，其次是 delL747_P753insS, delL747_A750insP 和 delL747_T751【49†(來源)】。
   • 病人患有從E746開始的刪除比從L747開始的刪除有顯著更長的總生存期 (OS) ，並且 E746_A750del 子型的患者在接受第一或第二代 EGFR-TKI 治療時，相比於其他 19del 子型，有顯著更高的獲得性 T790M 突變頻率【57†(來源)】。
2. ✖ 不常見的 exon 19 刪除子型:
   • 有些研究指出，存在一些複合型的 exon 19 刪除，例如：S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del、S2: E746_S752delinsV+L747_P753delinsS 以及 S3:E746_P753delinsVS + L747_P753delinsS【50†(來源)】。
3. 大量的 exon 19 刪除子型:
   • 有研究使用了一種修改的 PNA-PCR 方法，能夠檢測至少 29 種類型的 EGFR exon 19 刪除【51†(來源)】。
   • 另一項研究指出，在檢測 exon 19 刪除時面臨挑戰， ∵ 因為在熱點報告了超過 30 種類型的突變【52†(來源)】。 這些 ✖ 不同的 exon 19 刪除子型可能會影響患者對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的反應，以及他們的臨床結果

• 例如，一些子型可能與更好的生存結果相關，而其他子型可能與藥物抵抗或 ✖ 不良反應相關。 ∴ 因此，了解患者的 EGFR exon 19 刪除子型可能對選擇最佳的治療策略非常重要。

在所有的 exon 19 刪除子型中，E746_A750del 子型的患者在接受第一或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療時，有顯著更高的獲得性 T790M 突變頻率

• 這個獲得性 T790M 突變是一種常見的抗藥性機制，它會使得 TKI 治療變得 ✖ 不再有效【57†(來源)】
• 在 EGFR 突變相關的非小細胞肺癌 (NSCLC) 治療中，T790M 突變是一個重要的抗藥性因素，它可能會影響患者對治療的反應，並可能需要使用 ✖ 不同的治療策略，例如使用第三代 TKI 奧希替尼 (Osimertinib) 來克服這種抗藥性。

E746 是指人類基因中的一個特定位置

而” E” 代表葡萄糖胺酸 (Glutamic acid) ，一種氨基酸，而”746” 代表這個氨基酸在蛋白質序列中的位置

• 在 EGFR (表皮生長因子受體) 基因的 exon 19 中，E746 是一個重要的位置，它涉及到一些與非小細胞肺癌相關的基因突變。 特別是，當在 E746 位置 (以及隨後的位置，直到 A750) 出現刪除突變時，它會形成一個被稱為 E746_A750del 的 exon 19 刪除子型
• 這種刪除突變會改變 EGFR 蛋白質的結構和功能，通常會導致癌症細胞的過度生長和分裂
• 這種突變是非小細胞肺癌中最常見的 EGFR 突變之一，並且是使用酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 治療的主要靶點。